17世紀20年代(1622年)，荷蘭船「金獅子號」的船員登上屏東外海的小琉球取水，卻一去不返。17世紀30年代荷人聯合本島幾個平埔村社，派兵征伐、報復，原住民逃入烏鬼洞躲避。3年後荷人獲得放索(今林邊)、新港人的幫助再次發起討伐行動，找到烏鬼洞，奪取原住民的食物並塞住洞口，以煙、硫磺逼出他們。除了2、300具屍體外，共300餘人被擄到大員，其餘仍在高地、森林中藏匿。同年6月，3名駐守的荷蘭人被殺，荷人再動員平埔原住民與荷蘭士兵前往小琉球，決定清除全島居民，無論死活。
依巴達維亞城總督向荷蘭總公司的報告，1636年至1639年多次的討伐中，共俘擄697人，殺死405人，生還者191人發配至巴達維亞充作奴隸，482人安置在新港村落(多半為婦女、小孩)。往後，荷蘭人仍繼續搜捕行動，直到1644年最後15名島民被送到台灣，小琉球原住民可說是已經全部消失。